Parce que les virus doivent détourner la cellule de quelqu’un d’autre pour se répliquer, ils sont devenus très bons dans ce domaine, en inventant toutes sortes d’astuces.
Une nouvelle étude menée par deux scientifiques de l’Université de Chicago a révélé comment le VIH se faufile dans le noyau lorsqu’il envahit une cellule.
Selon leurs modèles, la capside du VIH, qui est en forme de cône, pointe sa plus petite extrémité dans les pores du noyau puis s’y enfonce. Une fois que le pore est suffisamment ouvert, la capside est suffisamment élastique pour s’y faufiler. Selon les scientifiques, il est important de noter que la flexibilité structurelle de la capside et le pore lui-même jouent un rôle dans le processus d’infiltration.
Cette découverte, issue d’une simulation de milliers de protéines en interaction, ouvrira la voie à une meilleure compréhension du VIH et suggérera de nouvelles cibles pour les médicaments thérapeutiques.
«Par exemple, vous pourriez essayer de rendre la capside du VIH moins élastique, ce qui, selon nos données, entraverait sa capacité à pénétrer à l’intérieur du noyau, » déclare Arpa Hudait, chercheur scientifique à UChicago et premier auteur de l’article.
L’étude fournit également la simulation la plus complète à ce jour du pore nucléaire lui-même, qui joue un rôle important dans de nombreux processus biologiques.
Capside contre cellule
Hudait est membre du laboratoire de Gregory Voth, professeur de chimie Haig P. Papazian, spécialisé dans les simulations visant à démêler les processus biologiques complexes qui se produisent lorsque les virus attaquent une cellule.
Dans ce cas, Voth et Hudait se sont concentrés sur ce que l’on appelle la capside du VIH, la capsule contenant le matériel génétique du VIH, qui pénètre dans le noyau d’une cellule hôte et force la cellule à faire des copies des composants clés du VIH.
La capside est une machinerie complexe, composée de plus d’un millier de protéines assemblées en forme de cône, avec une extrémité de plus en plus grande. Pour pénétrer dans le noyau de la cellule hôte, celle-ci doit s’y faufiler. Mais les scientifiques ne savaient pas exactement comment cela se produit. « Cette partie est restée un mystère pendant des années », a déclaré Voth, l’auteur principal du journal. « Pendant longtemps, personne ne savait si la capside se brisait avant d’entrer dans le pore ou après, par exemple. »
Des études d’imagerie récentes suggèrent que la capside reste intacte et se tortille à travers le complexe des pores nucléaires. Il s’agit essentiellement de la fente de courrier où le noyau envoie et reçoit les livraisons.
« Le complexe des pores est une machine incroyable ; il ne peut pas laisser entrer n’importe quoi dans le noyau de votre cellule, sinon vous auriez de sérieux problèmes, mais il doit laisser entrer pas mal de choses. Et d’une manière ou d’une autre, le La capside du VIH a trouvé comment s’infiltrer », a déclaré Voth. « Le problème est que nous ne pouvons pas le regarder en direct. Il faut déployer des efforts expérimentaux héroïques pour obtenir ne serait-ce qu’un seul instantané. »
Pour combler les lacunes, Hudait a construit une simulation informatique minutieuse de la capside du VIH et du complexe des pores nucléaires, représentant des milliers de protéines travaillant ensemble.
En effectuant les simulations, les scientifiques ont constaté qu’il était beaucoup plus facile pour la capside de pénétrer dans le pore en coinçant d’abord sa plus petite extrémité, puis en s’y insérant progressivement. « Cela n’a pas besoin de travail actif pour le faire, c’est juste de la physique. – ce que nous appelons un cliquet électrostatique », a déclaré Voth. « C’est un peu comme si vous aviez déjà eu une ceinture de sécurité serrée sur vous, où elle ne cesse de se resserrer. »
Ils ont également constaté que les pores et la capside se déformaient au fur et à mesure. Il est intéressant de noter que le réseau de molécules qui composent la structure de la capside développe de petites régions de moindre ordre pour s’adapter au stress de la pression. « Il ne s’agit pas d’une compression ou d’une expansion solide, comme on aurait pu s’y attendre », a déclaré Hudait.
Cette découverte pourrait aider à expliquer pourquoi les capsides ont une forme conique, plutôt qu’une forme semblable à un cylindre, qui peut sembler à première vue plus facile à glisser à travers un pore.
Les scientifiques ont déclaré que chaque détail du parcours du VIH à travers le corps est une opportunité de découvrir des vulnérabilités sur lesquelles des médicaments pourraient être développés pour cibler. C’est aussi un regard au sens large sur un aspect fondamental de la biologie.
« Je pense que cette modélisation nous donne également une nouvelle façon de comprendre combien de choses entrent dans le noyau, pas seulement le VIH », a déclaré Voth.
Les simulations ont été réalisées au Texas Advanced Computing Center de l’Université du Texas à Austin et au Research Computing Center d’UChicago.
